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抗菌药物耐药问题接踵而至1940年，青霉素刚开始投入临床时的药敏实验显示，所有金黄色葡萄球菌（简称“金葡菌”）均对其敏感。1942年，Ramel-kamp和Maxon报道出现对青霉素耐药的金葡菌，其实际出现时间应为1941年。1944年，Kirby从7株耐青霉素金葡菌中提取出青霉素酶。随着青霉素的广泛使用，金葡菌的耐药性迅速增加，当时主要通过质粒介导的诱导性A类β-内酰胺酶水解青霉素。为解决这一问题，1961年甲氧西林问世并投入临床使用，不久之后报告出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。后来研发的万古霉素对MR鄄SA一直相当敏感，但在20世纪90年代末期，又有对万古霉素敏感性降低的金葡菌的报告，2002年以来美国已先后报道3株对万古霉素完全耐药的金葡菌。

　　20世纪50年代中期，革兰氏阴性菌和葡萄球菌出现耐药性开始引起人们的注意。1957年发现并开始研究卡那霉素对耐药菌的效果，并于1958年将其应用于临床。1959年Rolinson博士发酵生产6—APA成功，于是开始研究开发抗青霉素酶（β—内酰胺酶）和对耐药菌有效的半合成青霉素。

　　为满足临床需要，广谱青霉素及头胞菌素的开发与应用发展迅速，但细菌的耐药性也进一步发展。人们发现，抗菌药物时代以前的质粒不带耐药基因，而当前的质粒携带耐药基因，传播耐药性。1963年，科研人员在雅典从一株大肠杆菌中首次分离出TEM-1型β-内酰胺酶，随后发现携带TEM-1基因的转座子在全球内各菌株中广泛传播；1973年发现染色体介导的C型酶（AmpC），1983年发现超广谱β-内酰胺酶（ESBL），这两种酶能水解三代头孢菌素。少数细菌可产生金属酶，对β-内酰胺类抗菌药物具有极强的破坏力。现在，革兰氏阴性菌已成为医院感染的主要病原菌。

　　同样，对其他抗菌药物，细菌也不断表现出新的耐药性。目前除已出现对万古霉素敏感性降低的金葡菌外，多重耐药的革兰氏阴性杆菌特别是肠杆菌、结核杆菌迅速增加。同时由于一些抗菌药物被作为动物促生产剂在动物饲料中作为添加剂，使细菌耐药性问题变得更加复杂，如美国用尚未上市的新抗菌药“奎奴普丁/达福普丁”对临床分离细菌做药敏实验，发现部分细菌已对其产生耐药性，其原因可能与饲料添加剂中含类似成分有关；再如临床应用时间并不长的喹诺酮类药物，在国内由于广泛使用，目前细菌对其耐药性已十分严重。 　　抗菌药物压力与耐药性

　　与抗菌药物的接触（抗菌药物压力）是细菌产生耐药的主要源动力。1985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：（1）引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；（2）医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；（3）抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；（4）抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；（5）抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；（6）抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的机会更多；（7）抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。

　　1998年，StuartBLevy在《新英格兰医学杂志》上发表题为《多重耐药--一个时代的标志》的文章，认为（1）抗菌药物只要使用了足够时间，就会出现细菌耐药性，如使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌、氟喹诺酮使用10年后出现了肠杆菌耐药；（2）耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，耐药也从低度耐药向中度、高度耐药转化；（3）对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药；（4）细菌耐药性的消亡很慢；（5）使用抗菌药物治疗后，患者容易携带耐药菌。

　　遗传机制确定了细菌耐药性的生化机制。细菌耐药的生化机制主要有（1）抗菌药物作用靶位的改变；（2）抗菌药物被细菌产生的酶灭活；（3）细菌细胞膜通透性的改变，使抗菌药物不能进入细菌细胞或被细菌细胞膜的药物泵排出细胞；（4）形成细菌生物被膜，为细菌躲避抗菌药物作用提供场所；（5）以上几种机制的结合。细菌耐药性既可在细菌间传播，也可通过人或环境进行传播。

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